Neutropenien kontrollieren

Die Neutropenie-Prophylaxe mit G-CSF hat einen festen Stellenwert in der Supportivtherapie onkologischer Patienten. Bevorzugt werden Wirkstoffe mit einer durch PEGylierung erreichten langen Wirksamkeit genutzt. ²
Die zunehmende Seroprävalenz von Antikörpern gegen Polyethylenglykol (PEG) in der Bevölkerung kann die Wirksamkeit und Verträglichkeit PEGylierter G-CSF negativ beeinflussen. Dies führt zu einem wachsenden Bedarf für nicht-PEGylierte langwirksame G-CSF. ^{3, 4}

Erfahren Sie hier mehr über neue Erkenntnisse und Entwicklungen zur Neutropenie-Prophylaxe mit G-CSF.

Etwa die Hälfte der Patienten, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, entwickeln eine Chemotherapie-induzierte Neutropenie (CIN). ^5-7 Mit Dauer und Schweregrad der CIN steigt das Risiko einer febrilen Neutropenie (FN), die als eine der Hauptursachen für Chemotherapie-assoziierte Morbidität und Mortalität gilt. ^8-10 CIN und FN können eine Reduktion der Chemotherapie-Dosis oder eine Zyklusverzögerung erforderlich machen und so den Erfolg der Chemotherapie beeinträchtigen. ⁸

CIN-Prophylaxe mit G-CSF

Seit den 1990er Jahren werden G-CSF eingesetzt, um die Dauer von Neutropenien und die Häufigkeit febriler Neutropenien unter Chemotherapie zu reduzieren. Die aktuellen Leitlinien empfehlen eine CIN-Prophylaxe, wenn die geplante Chemotherapie ein FN-Risiko von mindestens 20 Prozent hat bzw. 10-20 Prozent bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. ^{2, 11-13}

Eine Metaanalyse von 59 randomisierten kontrollierten Studien an 25.000 Patienten mit verschiedenen Entitäten [Lyman et al. (2013b)¹⁵] belegt den Einfluss der CIN-Prophylaxe mit G-CSF auf die Prognose. Wurde bei myelosuppressiver Chemotherapie eine Neutropenie-Prophylaxe durchgeführt, verbesserte diese das Gesamtüberleben im Vergleich zur Gruppe ohne CIN-Prophylaxe. Die größte Mortalitätsreduktion wurde bei Patienten mit dosisdichten Therapieschemata erreicht (RR=0,89, p<0,001). 

Verfügbare G-CSF

Die verfügbaren G-CSF-Präparate unterscheiden sich bisher hauptsächlich in der Wirkdauer. Man unterscheidet kurzwirksame G-CSF, die täglich verabreicht werden müssen, und langwirksame G-CSF, die nur einmal pro Chemotherapie-Zyklus verabreicht werden. ²

Zur Unterstützung der Chemotherapie werden heute meist langwirksame G-CSF genutzt. Die längere Wirksamkeit wurde bisher durch eine Kopplung des G-CSF Moleküls an Polyethylenglykol (PEG) erreicht. Weil sich in der Bevölkerung durch die zunehmende Verwendung von PEG z.B. in Kosmetika, Reinigungsmitteln, Nahrungsmitteln und Medikamenten die Prävalenz von Antikörpern gegen PEG stark erhöht hat, steigt das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen und von Wirkverlusten sogenannter PEGylierter Medikamente. Es besteht daher zunehmend ein Bedarf für PEG-freie Substanzen. ^3-4

Immunogenität von Polyethylenglykol

Ein G-CSF mit neuartiger Molekülstruktur erreicht erstmals eine lange Wirksamkeit ohne PEGylierung, und kann diesen Bedarf für die CIN-Prophylaxe decken. ^{16, 17}

Ryzneuta® - Langwirksam ohne PEG

Das Polymer Polyethylenglykol (PEG) wird zunehmend in Kosmetika, Reinigungsmitteln und Nahrungsmitteln verwendet, und kommt auch in Medikamenten wie z.B. Laxantien (z.B.
Movicol®, Laxofalk®) oder PEGylierten Chemotherapeutika (z.B. liposomales Doxorubicin) und COVID19-Impfstoffen (liposomale mRNA-Impfstoffe) zum Einsatz. 
Durch die immunogene Wirkung von PEG kommt es daher vermehrt zur Bildung von Antikörpern gegen PEG. Beim Einsatz von pegylierten Arzneimitteln können Wirkverluste und Unverträglichkeitsreaktionen die Folge sein. ^{3, 4}

Bedeutung für die Neutropenie-Prophylaxe mit G-CSF

Werden PEGylierte Arzneimittel wie G-CSF an Patienten verabreicht, welche PEG Antikörper entwickelt haben, kann ein Wirkverlust bereits bei initialer Gabe des Therapeutikums im ersten Chemotherapie-Zyklus die Folge sein. ^{3, 19, 20}

Das PEGylierte Therapeutikum selbst kann die Bildung von Anti-PEG Antikörpern auch in den Patienten fördern, die vor Therapie noch keine Anti-PEG-Antikörper entwickelt hatten. Dann ist bei wiederholter Gabe PEGylierter G-CSF ein Wirkverlust in folgenden Chemotherapie-Zyklen die mögliche Folge. ^{3, 19, 20}

Die Entwicklung eines neuartigen nicht-PEGylierten langwirksamen G-CSF ermöglicht eine Neutropenie-Prophylaxe, ohne dass mögliche Wirkverluste oder Überempfindlichkeitsreaktionen durch prävalente Antikörper gegen PEG beachtet werden müssen. ^{16, 17}

Ryzneuta® - Langwirksam ohne PEG

*Molekülgröße verhindert die renale Clearance. Zusätzlich bewirkt die Kopplung an ein Fc-Fragment ein aktives Recycling des von z. B. Endothelzellen, Makrophagen oder Monozyten endozytierten Fusionsproteins. Das Fc-Fragment bindet im sauren Milieu des Endosoms an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn). Dies führt zu einem Rücktransport des Fusionsproteins an die Zelloberfläche und seiner Freisetzung im neutralen pH des Blutplasmas. ^22-24 (zum Erklärvideo)

** Ein Vorteil der Dimerstruktur (zwei G-CSF-Moleküle pro Wirkstoffmolekül) besteht darin, dass die G-CSF-Rezeptoren auf den granulozytären Vorläuferzellen „paarweise“ aktiviert werden müssen, um zu Dimerisieren und so die anschließende Signaltransduktionskaskade zu aktivieren. ^{25, 26} (zum Erklärvideo)

*** Alle anderen verfügbaren langwirksamen G-CSF (Pegfilgrastim und Lipegfilgrastim) werden mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Escherichia coli (Bakterien) hergestellt. ^{28, 29}

PEG-freie Alternative für die CIN-Prophylaxe

Der Wirkstoff Efbemalenograstim alfa wurde von Evive Biotechnology entwickelt. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einem internationalen Studienprogramm in 12 klinischen Studien mit mehr als 1200 Patienten in USA, Europa und China belegt. ³⁰

Klinische Studien

Ryzneuta® steht in Europa, den USA und in China als neue PEG-freie Alternative zur Verfügung, um bei Krebspatienten unter myelosuppresiver Chemotherapie die Dauer von Neutropenien und die Inzidenz febriler Neutropenien zu reduzieren.

Fachinformation (pdf, 205KB)

Die klinische Wirksamkeit von Ryzneuta® (Efbemalenograstim alfa) wurde in drei Phase III-Studien im Vergleich zu Placebo ¹⁶, Filgrastim ³¹ und Pegfilgrastim ¹⁷ belegt. Ryzneuta® erwies sich als überlegen wirksam im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich mit Filgrastim und dem langwirksamen G-CSF Pegfilgrastim erwies sich Ryzneuta® als mindestens ebenso wirksam und schnitt in einigen Studienparametern sogar besser ab.

Primärer Endpunkt wurde erreicht

In der mittleren Dauer der Neutropenie Grad 4 in Zyklus 1 ergab sich mit 0,2 vs. 0,2 (p=0,71) Tagen kein signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit von Efbemalenograstim alfa vs. Pegfilgrastim. ¹⁶  Somit konnte die Nichtunterlegenheit von Efbemalenograstim alfa gegenüber Pegfilgrastim belegt werden.

Nichtunterlegenheit in sekundären Endpunkten nachgewiesen

In Bezug auf die Inzidenz febriler Neutropenien, die allgemeine Infektionsrate, Antibiotikagabe und Hospitalisierungsrate ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. ¹⁷
Das Sicherheitsprofil von Efbemalenograstim alfa ist mit dem von Pegfilgrastim vergleichbar. Die meisten Nebenwirkungen waren mild bis moderat (Grad 1-2). In einer gepoolten Analyse aus 7 Studien zeigte Efbemalenograstim alfa eine numerisch geringere Toxizität im Vergleich zu Pegfilgrastim³².

Ryzneuta®-Zulassung

Auf der Grundlage der vorliegenden Studiendaten wurde Ryzneuta® (Efbemalenograstim alfa) in der EU, den USA und in China zugelassen, um bei Krebspatienten unter myelosuppresiver Chemotherapie die Dauer von Neutropenien und die Inzidenz febriler Neutropenien zu reduzieren.

Seit den 1990er Jahren werden G-CSF eingesetzt, um die Dauer von Neutropenien und die Häufigkeit febriler Neutropenien (FN) unter Chemotherapie zu reduzieren. Die deutsche S3-Leitlinie empfiehlt übereinstimmend mit internationalen Leitlinien eine Prophylaxe Chemotherapie-induzierter Neutropenien (CIN) mit G-CSF, wenn die geplante Chemotherapie ein FN-Risiko von mindestens 20 Prozent hat bzw. 10-20 Prozent bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. ^{2, 11-13}

G-CSF Klassifizierung und Leitlinien-Empfehlungen nach FN-Risiken

Durch die Aufnahme von Efbemalenograstim alfa als erstes PEG-freies langwirksames G-CSF in die 2025 überarbeitete S3-Leitlinie wurde die in der vorherigen Leitlinienversion verwendete 
G-CSF Klassifizierung „nicht-pegyliert = kurzwirksam“ vs. „pegyliert = langwirksam“ aufgebrochen und es wird nur noch in kurzwirksame vs. langwirksame G-CSF unterschieden ². 
Die Empfehlung für den prophylaktischen Einsatz von G-CSF richtet sich nach therapiebedingten und patientenindividuellen FN-Risiken.

Zusammenfassung der prophylaktischen G-CSF Gabe gemäß S3-Leitlinie 2025

Zusammenfassung der prophylaktischen G-CSF Gabe gemäß S3-Leitlinie 2025 ²

Empfehlungsgrade: *starker Konsens; **Konsens

Individuelle Risikofaktoren

Individuelle Risikofaktoren ²

Folgende Faktoren, insbesondere wenn sie in Kombination vorkommen, stellen wahrscheinlich eine Risikoerhöhung für eine febrile Neutropenie dar (Empfehlungsgrad: starker Konsens): 

• Alter > 65 Jahre
• niedriger Performance-Status (niedriger Karnofsky-Index, hoher ECOG)
• Komorbiditäten (fortgeschrittene COPD, Herzinsuffizienz NYHA III-IV, HIV-Infektion, Autoimmunerkrankung, deutlich eingeschränkte Nierenfunktion)
• weit fortgeschrittene, symptomatische Tumorerkrankung
• in der Vergangenheit stattgehabte systemische Tumortherapie oder Zelltherapie
• Laborparameter (Anämie, Lymphozytopenie < 700/μl, Hypalbuminämie, Hyperbilirubinämie) 

Quellen

• ¹ Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen, Langversion 2.0, 2025, AWMF-Registernummer: 032-054OL.
• ² S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen, Langversion 2.0 – April 2025 AWMF-Registernummer: 032/054OL
• ³ Elsadek NE et al. Eur J Pharm Biopharm, 2020;152:56-62
• ⁴ Deuker MFS et al. Nanoscale Horiz. 2023;8:1377–1385
• ⁵ Abou Saleh et al. 2013. Int J Clin Pharm. 35(6):1036-9.
• ⁶ Hashiguchi et al. 2015. Anticancer Drugs. 26(10):1054-60
• ⁷ Joseph et al. 2023. J Oncol Pharm Pract. 29(3):529-533
• ⁸ Lyman GH. J Oncol Pract, 2019;15(1):27-29
• ⁹ Kuderer NM et al. Cancer, 2006;106:2258-2266.
• ¹⁰ Klastersky J et al. Ann Oncol, 2016;27:111-118.
• ¹¹ Aapro MS et al. Eur J Cancer, 2011;47:8-32.
• ¹² Smith TJ et al. J Clin Oncol. 2015;33:3199-3212
• ¹³  https://jnccn.org/view/journals/jnccn/15/12/article-p1520.xml (Letzter Abruf: 25.09.2024)
• ¹⁴ Lyman GH et al. Breast Cancer Res Treat, 2013a;139:863-872.
• ¹⁵ Lyman GH et al. Ann Oncol, 2013b;24:2475–2484.
• ¹⁶ Glaspy J et al. Support Care Cancer, 2024;32:34.
• ¹⁷ Glaspy J et al. JCO Oncology Adv, 2025;2(1):e2400074
• ¹⁸ Richter AW and Akerblom E. Int Archs Allergy appl lmmun, 1984;74:36-39
• ¹⁹ Gaballa SA et al. J Pharm Sci, 2024;113: 555-578.
• ²⁰ Ibrahim M et al. J Control Release, 2022;351:215-230.
• ²¹ Fachinformation Ryzneuta®, Juli 2025.
• ²² Kontermann RE. Biodrugs, 2009;23:93-109.
• ²³ Kontermann RE. Curr Opin Biotechnol, 2011;22:868-876.
• ²⁴ Pyzik M et al. Nat Rev Immunol, 2023;23:415–432
• ²⁵ Tamada T et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2006;28;103(9):3135-40.
• ²⁶ Geissler K et al. Oncol Res Treat, 2018;41(5):316-326.
• ²⁷  https://www.fda.gov/media/85017/download
• ²⁸ Fachinformation Neulasta®, Juni 2023.
• ²⁹ Fachinformation Lonquex®, Oktober 2023.
• ³⁰ Li S et al. J Clin Exp Hematol, 2023;2:10-12.
• ³¹ Zhang Q et al. BMC Cancer, 2024;24:1143.
• ³² Evive Biotech, Data on File.